追踪疾病遗传原因的一种行之有效的方法是敲除动物中的单个基因并研究其对生物体的影响。问题在于，对于许多疾病来说，其病理是由多个基因决定的。这使得科学家很难确定任何一种基因与疾病的相关程度。为此，他们必须进行许多动物实验——针对每个所需的基因修饰进行一个实验。

由巴塞尔苏黎世联邦理工学院生物系统科学与工程系生物工程教授RandallPlatt领导的研究人员现已开发出一种方法，将大大简化和加速实验动物研究：使用CRISPR-Cas基因剪刀，他们同时在单个动物的细胞中进行数十个基因变化，就像马赛克一样。虽然每个细胞中不超过一个基因被改变，但器官内的不同细胞以不同的方式改变。然后可以精确分析单个细胞。这使得研究人员能够在一次实验中研究许多不同基因变化的后果。

首次在成年动物身上

苏黎世联邦理工学院的研究人员现在首次成功地将这种方法应用于活体动物，特别是成年小鼠，正如他们在最新一期《自然》杂志上报道的那样。其他科学家此前也针对培养细胞或动物胚胎中的细胞开发了类似的方法。

为了“告知”小鼠细胞CRISPR-Cas基因剪刀应该破坏哪些基因，研究人员使用了腺相关病毒(AAV)，这是一种可以针对任何器官的递送策略。他们制备了病毒，使每个病毒颗粒都携带破坏特定基因的信息，然后用携带不同基因破坏指令的病毒混合物感染小鼠。通过这种方式，他们能够关闭一个器官细胞中的不同基因。在这项研究中，他们选择了大脑。

发现新的致病基因

使用这种方法，苏黎世联邦理工学院的研究人员与日内瓦大学的同事一起，获得了人类罕见遗传性疾病(称为22q11.2缺失综合征)的新线索。受该疾病影响的患者表现出许多不同的症状，通常被诊断患有其他疾病，例如精神分裂症和自闭症谱系障碍。在此之前，人们知道含有106个基因的染色体区域与这种疾病有关。人们还知道这种疾病与多个基因有关，然而，尚不清楚哪些基因在这种疾病中发挥了作用。

在小鼠研究中，研究人员重点关注了该染色体区域的29个基因，这些基因在小鼠大脑中也很活跃。他们在每个小鼠脑细胞中修改了这29个基因之一，然后分析了这些脑细胞的RNA谱。科学家们能够证明其中三个基因在很大程度上导致了脑细胞的功能障碍。此外，他们在小鼠细胞中发现了让人想起精神分裂症和自闭症谱系障碍的模式。在这三个基因中，其中一个是已知的，但另外两个此前并未成为科学界关注的焦点。

普拉特小组的博士生、该研究的主要作者AntónioSantinha说：“如果我们知道疾病中的哪些基因具有异常活性，我们就可以尝试开发药物来补偿这种异常。”

专利申请中

该方法也适用于研究其他遗传性疾病。“在许多先天性疾病中，多种基因发挥作用，而不仅仅是一种基因，”桑蒂尼亚说。“精神分裂症等精神疾病也是如此。现在，我们的技术使我们能够直接在成年动物身上研究此类疾病及其遗传原因。”每个实验的修饰基因数量可以从目前的29个增加到数百个。

“我们现在可以在活体生物体中进行这些分析，这是一个很大的优势，因为细胞在培养物中的行为与它们作为活体一部分的行为不同，”桑蒂尼亚说。另一个优点是科学家可以简单地将AAV注射到动物的血液中。有各种不同的AAV具有不同的功能特性。在这项研究中，研究人员使用了一种进入动物大脑的病毒。“不过，根据你想要研究的内容，你也可以使用针对其他器官的AAV，”Santinha说。

苏黎世联邦理工学院已申请了该技术的专利。研究人员现在希望将其用作他们正在建立的衍生产品的一部分。

扰乱基因组

这里介绍的技术是一系列新的基因编辑方法之一，用于以马赛克样方式改变细胞基因组。CRISPR扰动是这种研究方法的技术术语，涉及使用CRISPR-Cas基因剪刀扰动基因组。这种方法目前正在彻底改变生命科学研究。它使得从一次科学实验中获得大量信息成为可能。因此，该方法有可能加速生物医学研究，例如寻找复杂遗传疾病的分子原因。

一周前，巴塞尔苏黎世联邦理工学院生物系统科学与工程系的另一个研究小组与维也纳的一个团队合作，发表了一项研究，他们在类器官中应用了CRISPR扰动。

类器官是由干细胞生长而成的微组织球体，具有与真实器官相似的结构，换句话说，它们是一种微型器官。它们是一种无动物研究方法，可以补充动物研究。由于动物和类器官中的CRISPR扰动这两种方法都可以通过更少的实验提供更多信息，因此两者都有可能最终减少动物实验的数量。