“最初，人们认为是这样，因为赫赛汀是一种抗体，它不会穿过血脑屏障。这导致了小分子HER2抑制剂的开发，这种抑制剂确实可以穿过血脑屏障，但也无法控制很多脑部疾病。”麻省理工学院科赫综合癌症研究所所长、高级研究员MatthewVanderHeiden说一项新研究的作者发表在《自然癌症》杂志上。1“但越来越明显的是，这不仅仅是血脑屏障，还与大脑中的生长有关。还有其他微环境差异。”

除了作为保护大脑免受毒素侵害的功能屏障外，血脑屏障还限制了从外周循环获取必需营养物质，因此癌细胞需要进行代谢适应才能在这种恶劣的环境中生存。为了开始解开肿瘤复杂的代谢环境，研究人员分析了已发表的数据集，其中包含BT474肿瘤(一种具有高HER2表达的人类乳腺癌)的基因表达信息。

VanderHeiden的团队观察到，在转移至大脑的BT474肿瘤中，参与脂质代谢的基因显着富集。为了探索这一点，研究人员转向小鼠模型，将人类BT474细胞注射到免疫缺陷小鼠的乳腺脂肪垫(MFP)或大脑中。在这些小鼠中，他们观察到与MFP肿瘤相比，脑肿瘤中参与脂肪酸合成的酶(例如脂肪酸合酶(FASN))有所增加。

“从50,000英尺的高度来看，我认为大脑有足够的脂肪。它一定是通过脂质来解决其他一些问题，”范德·海登说。

当研究小组分析从健康组织中提取的细胞外液时，他们发现与MFP微环境相比，大脑的脂质含量较低。尽管大脑确实含有脂质，但它们通常是癌细胞无法接触的特殊脂质。

“当我们发现那里没有任何东西时，那感觉有点像‘呃，我们应该想到这一点’，”范德·海登回忆道。“这开启了整个研究的其余部分。”

研究人员接下来使用CRISPR-Cas9来研究FASN。减少FASN会损害脂肪酸合成和脑肿瘤生长，从而提高小鼠的存活率。FASN的药理抑制会增加细胞死亡，但前提是研究人员耗尽培养基中的脂质。从这些研究中，VanderHeiden的团队得出的结论是，脑肿瘤微环境中脂质的缺乏导致了对脂肪酸从头合成的依赖。

达纳法伯癌症研究所(DanaFarberCancerInstitute)肿瘤学家兼哈佛医学院讲师SheheryarKabraji表示：“了解脑转移瘤的不同之处对于尝试靶向脑转移瘤至关重要，而针对脑转移瘤的治疗方法实际上非常少。”参与研究。

虽然FASN抑制显示出开发治疗方法的希望，但Kabraji指出，针对代谢脆弱性的治疗很复杂。治疗癌症可能需要正交方法。

“你可以想象，一种完美的治疗组合可能是针对癌症信号传导、改变癌症代谢以使其具有促突变性，然后针对免疫环境的治疗组合。我认为这些是我们希望采取的治疗方法，”卡布拉吉说。