癌症治疗通常包括切除肿瘤附近的淋巴结，以防其中含有转移性癌细胞。但加州大学旧金山分校和格拉德斯通研究所的研究人员进行的一项临床试验的新发现表明，免疫疗法可以激活附近淋巴结中的抗肿瘤T细胞。

该团队对人类头颈鳞状细胞癌中CD8+T细胞群的研究确定了淋巴结在调节免疫检查点阻断(ICB)免疫疗法的抗肿瘤反应中的作用。新报告的人体研究结果表明，在免疫治疗结束之前保持淋巴结完整可以提高实体瘤的疗效，目前只有一小部分实体瘤对这些新型治疗有反应。

“这项工作确实改变了我们对治疗期间保留淋巴结在体内重要性的看法，”帕克癌症免疫治疗研究所和格拉德斯通-加州大学旧金山分校基因组免疫学研究所的研究员、该团队的高级作者MattSpitzer博士说。研究发表在《细胞》杂志上。在题为“人类区域淋巴结中对癌症免疫疗法的动态CD8+T细胞反应在转移性淋巴结中被破坏”的论文中，作者总结道，“这些结果为未来开发最佳利用抗肿瘤免疫疗法奠定了基础。-人类LN中的肿瘤免疫，并为接受ICB治疗的癌症患者提供免疫监测策略。”

作者指出，针对PD-1/PD-L1轴的免疫检查点阻断(ICB)免疫疗法“彻底改变了肿瘤学”。“CD8+T细胞是介导ICB功效的中央效应细胞，并已在肿瘤微环境(TME)中进行了广泛研究。”然而，他们继续说，免疫疗法的机制仍不完全清楚，尤其是在人类中。

在癌症等环境中，抗原特异性CD8+T细胞可能会耗尽。对小鼠的研究表明，祖细胞或前体耗竭细胞(Tpex)可能分化为过渡中间耗竭细胞(Tex-int)，随后分化为终末耗竭细胞(Tex-term)，“在分化时失去增殖能力和效应功能”。作者指出。大多数免疫疗法的目的只是为了重振肿瘤中可能耗尽的T细胞。但新的研究表明，允许治疗激活淋巴结的免疫反应可以在推动免疫治疗的积极反应方面发挥重要作用。

淋巴结通常会被切除，因为它们通常是转移性癌细胞最先出现的地方，如果不进行手术，就很难确定淋巴结是否含有转移瘤。正如研究小组所指出的，“尽管tdLN[肿瘤引流淋巴结]在ICB驱动的CD8+T细胞反应中具有潜在的重要性，但临床数据集中缺乏LN采样，导致许多关于免疫反应之间关系的悬而未决的问题。人类癌症患者的淋巴结和肿瘤。”

Spitzer说：“免疫疗法的目的是快速启动免疫反应，但当我们在治疗前取出附近的淋巴结时，我们实际上是在去除T细胞生存并可以被激活的关键位置。”他指出，支持去除的证据淋巴结的研究来自于当今免疫疗法使用之前的较早研究。

斯皮策继续说道，研究人员很大程度上一直在假设癌症免疫疗法是通过刺激肿瘤内的免疫细胞来发挥作用的。但在2017年对小鼠进行的一项研究中，斯皮策表明免疫治疗药物实际上正在激活淋巴结。“这项研究改变了我们对这些疗法如何发挥作用的理解，”他说。免疫疗法不是在肿瘤中泵出T细胞，而是淋巴结中的T细胞可能是血液中循环的T细胞的来源。然后，这些循环细胞可以进入肿瘤并杀死癌细胞。作者进一步写道，“……最近的研究发现，外周的CD8+T细胞，例如包括肿瘤引流(td)淋巴结(LN)在内的次级淋巴器官(SLO)中的CD8+T细胞，是小鼠模型中ICB反应不可或缺的一部分。”

斯皮策的团队证明，完整的淋巴结可以减轻小鼠体内的癌症，他们想知道在人类患者中是否也能证明同样的情况。他们设计的试验包括头颈癌患者，因为这些区域的淋巴结数量较多。“我们使用质谱流式细胞术、单细胞基因组学和多重离子束成像检查了人类头颈鳞状细胞癌、局部淋巴结和血液中的CD8+T细胞。”

该研究纳入了12名肿瘤尚未转移至淋巴结的患者。此类患者通常会接受手术切除肿瘤，然后根据建议进行其他治疗。相反，患者首先接受单周期的抗PD-L1免疫治疗药物atezolizumab。一两周后，斯皮策的团队测量了治疗激活患者免疫系统的程度。

作为研究的一部分，每位患者的肿瘤和附近的淋巴结在免疫治疗后均被手术切除，并进行分析以确定免疫治疗对他们的影响。研究小组发现，免疫治疗后，淋巴结中的杀癌T细胞开始发挥作用。他们还在患者的血液中发现了更多数量的相关免疫细胞。“uiLN(未受累淋巴结)的变化与外周血中Tex-int增殖的增加相关。”斯皮策将试验的成功部分归功于其设计，该设计使团队能够通过观察手术前后的组织并进行详细分析，从少数患者那里获得大量信息。

“在患者服用药物后不久就能从手术中收集组织，这确实是一个独特的机会，”他说。“我们能够在细胞水平上看到药物对免疫反应的作用。”从针对晚期疾病患者的更传统的试验中获得这种见解将具有挑战性，这些患者通常不会从免疫治疗后接受手术中受益。

研究设计的另一个好处是，它允许研究人员比较治疗对有转移和无转移的淋巴结的影响。“以前没有人以这种方式观察转移性淋巴结[metLNs]，”Spitzer说。“我们可以看到，与我们在健康淋巴结中看到的情况相比，转移损害了免疫反应。”作者指出，“患有metLNs的患者在治疗后血液中的CD8+T细胞反应也较弱，这支持了LNs在产生与临床反应相关的循环CD8+T细胞反应方面的重要作用。”他们指出，这些结果“……加深了人们对淋巴结转移对抗肿瘤免疫反应影响的了解。”

Spitzer说，这可能是因为治疗对这些转移节点中的T细胞的激活程度较低。如果是这样，这可以部分解释一些免疫疗法效果不佳的原因。“……有肿瘤转移的区域淋巴结(metLN)对ICB的反应受损，这些反应与Tpex周围的免疫抑制细胞生态位相关，并且循环CD8+T细胞反应减少。”

即便如此，治疗仍促使转移淋巴结中出现足够的T细胞活性，以考虑将它们保留一小段时间直至治疗结束。斯皮策说：“切除带有转移性癌细胞的淋巴结可能仍然很重要，但在免疫治疗之前将其切除可能会与洗澡水一起倒掉。”

正如作者进一步总结的那样，“总之，我们的数据强调了CD8+T细胞反应在稳态和ICB免疫治疗后的人类LN中的重要作用，同时也揭示了LN转移对这些关键过程的破坏……这些结果突出了一个核心uiLN在介导ICB反应中的作用，这可能为专注于最佳利用这些反应的下一代免疫疗法创造新的机会。”

当前试验的后续目标是确定手术前给予免疫治疗是否可以防止未来肿瘤复发。研究人员只有在有机会对参与者进行数年监测后才能知道答案。斯皮策说：“我的希望是，如果我们能够在肿瘤被切除之前激活良好的免疫反应，那么所有这些T细胞都将留在体内，并在癌细胞回来时识别它们。”

接下来，该团队计划研究针对淋巴结转移患者的更好治疗方法，使用更有效地重新激活免疫反应的药物。